特应性皮炎免疫治疗进展

JZ041567

【摘  要】 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）的确切病因目前仍不明，治疗困难。近年来，免疫治疗日益受到人们的重视。本文就目前AD的治疗现状以及一些新的免疫治疗药物进展作一综述。
【关键词】 特应性皮炎；免疫治疗
        特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种较常见的复发性炎症性皮肤病，主要表现为剧烈的瘙痒，明显的湿疹样变和皮肤干燥，发病呈上升趋势，严重影响着患者的生活质量。AD的病因一般认为是遗传与环境两种因素相互作用并通过免疫途径介导产生的结果[1,2,3]。
        近年来,治疗特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)的药物和方法均取得了新的进展，AD免疫治疗日益受到重视，已有一些药物应用于临床，现综述如下。
        1  钙调磷酸酶抑制剂
        1.1  他克莫司
        他克莫司通过进入T淋巴细胞后与胞质蛋白FK-BP结合，进而与钙调神经磷酸酶结合，抑制其活性，从而阻止转录因子NF-AT进入细胞质，阻断白介素(IL)-2的转录，抑制T淋巴细胞释放IL-3、IL-4、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、α肿瘤坏死因子(TNF-α)等，同时抑制组胺、5-羟色胺及白三烯的释放[4]该药具有分子质量小、皮肤渗透性好的特点，适宜于外用。目前他克莫司主要为霜剂，浓度为0.03%和0.1%。临床试验证实,0.03%和0.1%的他克莫司对成人和儿童的AD均有较好的治疗作用。他克莫司外用的不良反应主要为局部烧灼感。美国食品药品管理局(FDA)推荐该药作为二线药物用于其他治疗无效的患者，应短期间断使用，不宜用于2 岁以下婴幼儿[5]。
        1.2  吡美莫司
        吡美莫司主要作用于T淋巴细胞。其作用机制是与细胞内的亲免素及FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，形成的复合体可抑制钙调神经磷酸酶，最终抑制多种细胞因子的分泌[6]。
        吡美莫司的皮肤亲和力高。吡美莫司的总体亲油性比他克莫司高20 倍，因此具有更明显的皮肤选择性[7]。动物实验显示，使用吡美莫司对淋巴结无影响，而他克莫司可以使局部淋巴结的重量和细胞成分减少成人、儿童和3～23 个月的婴儿，总受累面积占体表面积百分比(BSA%)为5～100%，血药浓度都低于试剂盒的检测范围(0.1或0.5 n/L)[8]。报道最高血药浓度为2.6 ng/ml 岁ml。在12 个月的长疗程研究中，外用毗美莫司也无蓄积作用[9]。
        2  免疫抑制剂
        2.1  环孢菌素
        通过抑制钙调磷酸酶依赖的信号通路，减少多种细胞因子和炎症因子的合成发挥抗炎作用[10]多项临床研究证实环孢菌素对儿童和成人AD患者都具有较好疗效，但是停药后也有可能出现反跳现象。长期应用会引起高血压或肾毒性，适用于难治性成人和儿童AD患者，可采用小剂量2.5 mg/（kg.d）较长疗程治疗或大剂量[3～5 mg/（kg.d）]短疗程治疗，疗程：儿童不超过6 个月，成人不超过1 年，用药期间定期检测血压、血钾、肝肾功能及血药浓度。对于接受环孢菌素长期治疗的AD患者，还应注意监测其可能的致癌性。
        2.2  甲氨蝶呤
        尽管目前关于甲氨蝶呤治疗AD疗效的对照性研究较少,但其也被用来治疗难治性AD。硫唑嘌呤可用于治疗严重的AD。检测硫代甲基嘌呤转移酶的血清浓度有助于判断该药引起骨髓抑制的程度。
        2.3  霉酚酸酯
        是一种选择性、可逆性、非竞争性肌苷酶抑制剂，抑制嘌呤从头合成进而抑制细胞增殖，对淋巴细胞具有高度选择性，能够抑制T细胞活化及B细胞生成抗体[11,12,13]。
        适用于顽固的成人AD患者，起始剂量为1 g/d口服，1 周后增至2 g/d，连续4 周，之后可改为1 g/d口服，持续至8 周。霉酚酸酯的常见不良反应为胃肠道反应表现为腹泻或呕吐、中性粒细胞减少、致畸，对肝肾功能影响较小。
        2.4  硫唑嘌呤
        通过抗嘌呤代谢、抑制DNA合成发挥免疫抑制效应，对T细胞的抑制作用更为显著。适用于其他药物难以控制的重度AD患者，剂量为1～3 mg/（kg.d），用药前应检测硫嘌呤甲基转移酶活性，如果该酶缺陷则不宜使用，最常见不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应及感染风险增加，用药期间应定期检测血常规。
        3  生物制剂的系统应用
        3.1  重组人干扰素-γ（IFN-γ）
        IFN-γ可以抑制Th2型细胞反应，减少皮肤内嗜酸粒细胞浸润。少数临床对照研究显示，IFN-γ仅对部分AD患者有效，治疗费用较高，并且可能出现流感样症状、腹泻、脱发等不良反应，仅试用于常规治疗抵抗的重度AD患者流感样症状是γ干扰素主要的不良反应[14]。
        3.2  静脉注射免疫球蛋白（IVIG）
        IVIG的治疗机制可能与抑制免疫细胞增殖活化、调节免疫细胞凋亡、调节细胞因子合成与分泌、抑制补体激活等有关。目前IVIG用于治疗AD多为小样本研究或个案报告，可试用于对其它治疗无效的重症AD患者，用法为每月2 g/kg，分3 次静脉注射，连续3～6 个月，治疗后临床症状可明显改善，血清IgE水平、IL-4水平明显下降，部分患者缓解期可超过6 个月[15,16]。
        3.3  抗IL-5 单克隆抗体（mepolizumab）
        IL-5 可以特异调节AD 发病中嗜酸粒细胞（EOS）的产生、活化和组织浸润，同时还参与了B 细胞的辅助生长，促进免疫球蛋白的合成增加，抗IL-5 单克隆抗（mepolizumab）则可以明显减少外周血嗜酸粒细胞数量[17,18]。
   3.3  其他生物制剂
        其他已试用于AD治疗或尚处于临床实验阶段的生物制剂有重组人特异性抗IgE单抗（奥马佐）、抗CD4 单抗、抗IL-2、IL-4等细胞因子的单克隆抗体、抗淋巴细胞功能相关抗原（LFA-1）单抗、淋巴细胞功能相关抗原（LFA-3）-CD2融合蛋白等，这些生物制剂为未来AD的治疗提供了新的发展方向和良好前景[19]。
        免疫因素在发病中起着极为重要的作用，而AD免疫相关机制的研究进展迅速，免疫治疗在AD治疗中越来越重要，使用免疫治疗已逐渐成为AD治疗的焦点。
参考文献
[1] Préfontaine D, Banville-Langelier AA, Fiset PO .Children with atopic histories exhibit impaired lipopolysaccharide- induced Toll-like receptor-4 signalling in peripheral monoc ytes.J Clin Exp Allergy. 2010 ,40(11):1648-57.
[2] Schultz LarsenF. Atopic dermatitis: A genetic-epidemiologi- cal study in a population-based twin sample. J Am Acad Dermato, 1993, 28(5): 719-723.
[3] Romano-ZelekhaO, GraifY, GartyBZ,et al? Trends in the prevalence of asthma symptoms and allergic diseases in Is-raeli adolescents: results from a national survey 2003 and comparisonwith 1997, J Asthma, 2007, 44(5): 365-369.
[4] Balibrea JM, García-Martín MC, Cuesta-Sancho S, et al. Tacrolimus modulates liver and pancreas nitric oxide synthetase and heme-oxygenase isoforms and cytokine production after endotoxemia, J Nitric Oxide, 2011, 24(2): 113-22.
[5] US Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory: Elidel (pimecrolimus) cream and Protopic (tacrolimus) ointment [2005- 03- 10].  
[6]  Nikolaou V, Stratigos A .Pimecrolimus cream 1% for the treatment of papulopustular eruption related to epidermal growth factor receptor inhibitors: a case series and a literature review of therapeutic approaches.J Syrigos K.Dermatology. 2010,220(3):243-8.
[7] Fabroni C, Lotti T.  Pimecrolimus in dermatology. J Ital Dermatol Venereol. 2009, Jun;144(3):321-5
[8] Yang LP, Curran MP. Topical pimecrolimus: a review of its use in the management of pediatric atopic dermatitis. J Paediatr Drugs. 2009,11(6):407-26.
[9]  Meurer M, Lubbe J, Kapp A, Schneider D. The role of pimecrolimus cream 1% (Elidel)) in managing adult atopic eczema. J Dermatology. 2007,215 Suppl 1:18-26.
[10]Successful Treatment of Chemotherapy-Refractory Angioi mmunoblastic T Cell Lymphoma with Cyclosporin A. Kobayashi T, Kuroda J, Uchiyama H, Matsumoto Y, Hor iike S, Taniwaki M. Acta Haematol. 2011, 7;127(1):10- 15
[11]Villarroel M C， Hidalgo M， Jimeno A． Mycophenolate mofetil：An update J, Drugs Today， 2009，45（7）：521－532．
[12]Knight S R， Russell N K， Barcena L．＂Mycophenolate mofetil decreases acute rejection and may improve graft survival in renal transplant recipients when compared with azathioprine：a systematic review J.Transplantation,2009, 87(6):785-794.
[13] O′Connell P J， Yi S， Carrington E M. Role of regulat ory T cells in xenotransplantation J.Curr Opin Organ Trans plant,2010,15(2):224-229.
[14]陈玲玲,邬于川,刘玉林.重组人IFN-γ诱导自身免疫性疾病机制的初步探讨,西南军医,2010 , 12(12) 235-238.
[15]Lam CG, Manlhiot C, Pullenayegum .EM Efficacy of intravenous Ig therapy in juvenile dermatomyositis.J Ann Rheum Dis. 2011,6.
[16]陈滨,王培光,王再兴,杨森. 静脉注射免疫球蛋白在皮肤科的应用[J].中国麻风皮肤病杂志. 2007, 23(11)993-996.
[17]Gevaert P, Van Bruaene N, Cattaert T. Mepolizumab, a humanized anti-IL-5 mAb, as a treatment option for severe nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol. 2011,27.
[18]阎衡,郝飞.生物制剂治疗特应性皮炎新进展[J]. 实用皮肤病学杂志.2008, 1(3)410-412.
[19]Takano N, Sakurai T, Kurachi M. Effects of anti-nerve growth factor antibody on symptoms in the NC/Nga mouse, an atopic dermatitis model . J Pharmacol Sci, 2005, 99(3): 277-286.