乳康分散片制备工艺研究

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          作者：钟伏生，钟小群，蔡庆顺， 彭杨锐

【摘要】  目的制备出符合要求的乳康分散片制剂，进行制备工艺研究。方法以分散均匀性、片的硬度、脆碎度等为指标，比较了不同处方及工艺如不同种类及比例的崩解剂 、稀释剂、黏合剂及不同的压片工艺如压力及硬度控制、崩解剂的加入方法、颗粒粒度及水分的控制等。结果崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP），用量为药粉的75% ；稀释剂为微晶纤维素，用量为药粉的25%；黏合剂为10%聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液，用量为药粉的6%；硬度控制为4～9 kg；90%崩解剂内加，10%外加；颗粒粒度为35目；水分小于5.0%。结论该工艺中试生产出来的产品各项指标均能符合规定，可操作性强、重现性好，能适合工业大生产的要求。

【关键词】  乳康分散片； 分散均匀性； 脆碎度； 崩解剂； 稀释剂

　　Abstract：ObjectiveTo make the qualified Rukang Dispersible Tablets , we  carried out a detailed reasearch. MethodsWith disperal uniformity, rigidity, brittleness as the targets，we compared different  kind ingrents (such as different  dispersants, thinners, emplastics)and preparation  process(such as the control of brittleness, granularity  moisture).ResultsWe chose  PPVP as dispersant (by 75%), MC as rigidity by (25%),10%PPVPK30 as brittleness( by 6%), brittleness under 4kg～9kg, granularity 35 mesh, moisture  under 5.0%.ConclusionThe mass trail products made accord to the best preparation meet to the  legal regulations .The process is operatable,repeatable and suitable to the batch  manufatury.

　　Key words：Rukang Dispersible Tablets;  Disperal uniformity;  Rigidity;  Dispersants;  Thinners

    乳康分散片处方来源于乳康片（《中华人民共和国卫生部部颁标准·中成药分册》第12册，标准号为WS3-B-2356-97），经剂型改革研制而成的新药。由黄芪、丹参、夏枯草、海藻、牡蛎、瓜蒌、玄参、三棱、莪术、没药、乳香、浙贝母等15味经加工制成分散片。分散片是遇水可迅速崩解并均匀分散形成均匀黏性混悬液的一种片剂，具有起效快速（崩解时间短，一般要求在3 min内崩解）、吸收快（药物溶出迅速）、生物利用度高、服用方便（可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用）等优点 ，尤其适合老人、中风患者及吞服困难的患者服用。笔者根据分散片的技术要求，对其制备工艺进行了系统研究，比较了不同处方如不同种类及比例的崩解剂 、稀释剂、黏合剂及压片工艺如压力及硬度控制、崩解剂的加入方法、颗粒粒度及水分的控制等。结果按照本文所选用的工艺，经过中试生产出来的产品各项指标均能符合规定，可操作性强、重现性好，能适合工业大生产的要求。

　　1  仪器与试药

　　1.1  仪器

　　TDP单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；电热恒温鼓风干燥箱（上海跃进医疗器械厂）；YD-1片剂硬度测试仪（天津国铭医药设备有限公司）；CS-1脆碎度测试仪（天津国铭医药设备有限公司）；MB45卤素水分测定仪（OHAUS公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪器（天津大学无线厂）；ZB-IC智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）

　　1.2  试剂交联羧甲基纤维素钠(荷兰DMV公司,编号10195294); 交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP.德国BASF公司,生产批号:19567809）; 微晶纤维素(北京风礼精求商贸有限责任公司提供 进口分装); 交联淀粉钠(北京风礼精求商贸有限责任公司提供 进口分装); 硫酸钙(北京风礼精求商贸有限责任公司提供  ); 磷酸钙(北京风礼精求商贸有限责任公司提供 )。

    乳康分散片药材提取物干膏粉自制(批号:040604,每克干膏相当于生药材3.82 g,根据处方本品每片含生药材为0.84 g,即本品每片含提取物干膏为0.22 g。

　　2  方法与结果

　　2.1  处方筛选

　　2.1.1  崩解剂的选择取上述药材干膏粉约44g，共3份，按照表1的处方分别加入微晶纤维素，及处方量90%的交联CMC-Na，交联淀粉钠、交联PVP，用 8%PVPK30乙醇溶液为黏合剂， 制备颗粒，干燥，整粒(35目筛)，干燥至水分在5%以下，加入剩余崩解剂及适量润滑剂，搅拌均匀，压制成片，控制片子硬度在4 kg以上，即得。并进行硬度及崩解时限测定。表1  乳康分散片不同崩解剂处方（略）

    硬度的测定：取分散片样品5片，置于片剂硬度测试仪中，测定硬度。5次，取平均硬度，结果见表2。

    崩解时限及分散均匀性试验测定方法：取分散片2片，置100 ml水中振摇，在（20±1）℃水中，记录片子全部崩解的时间并将药液通过2号筛，观察结果。

    结果显示：用交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP）作崩解剂所制备出来的分散片能达到分散片的要求，其它崩解剂均不能符合要求。因此崩解剂选择交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)。

　　2.1.2  稀释剂的选择常用的抗湿性物质主要有硫酸钙、磷酸钙、微晶纤维素等，我们在确定了崩解剂的前提下，用同量的硫酸钙、磷酸钙代替上述R3处方中的微晶纤维素，同法制备成片，并进行硬度测定及崩解时限的测定，结果两种片子的硬度小（很难增大），易产生裂片，而且崩解时限均超过10 min，因此不用上述两种稀释剂，直接采用微晶纤维素。因此基础处方为药粉、交联PVP、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁等。　　2.1.3  崩解剂量的选择取上述药材干膏粉约44 g，共6份，分别按照表2的处方按照上述的工艺制备分散片并进行硬度及崩解时限测定，方法同前述，结果绘制崩解剂用量与崩解时限关系图。结果见图1。表2  乳康分散片不同崩解剂比例处方的选择（略）

    上述试验结果显示：当崩解剂与药粉比例大于0.75时，所制备出的分散片能够在3 min以内崩解并全过2号筛，当其小于0.75时，不能制备出符合要求的分散片。因此崩解剂的用量选择为药粉的75%以上即可。

　　2.1.4  稀释剂量的选择取上述药材干膏粉约44 g，共6份，分别按照表3的处方根据上述制备方法制备分散片并进行硬度及崩解时限测定。绘制微晶纤维素用量与崩解时限关系图。结果见图2。表3  乳康分散片不同微晶纤维素比例处方表（略）

    上述试验结果显示：当微晶纤维素与药粉比例大于0.25时，所制备出的分散片能够在3 min以内崩解并全过2号筛，当其小于0.25时不能制备出符合要求的分散片。因此微晶纤维素的用量选择为药粉的25%以上即可。最优基础处方为R12。

　　2.2  压片工艺的选择

　　2.2.1  黏合剂的种类及用量的选择取上述药粉44 g，共8份，按照优选出的处方及不同的黏合剂制备出分散片并测定片子硬度、脆碎度及崩解时限并观察片子外观。

    脆碎度测定［1］：取本品各20片，照片剂脆碎度检查法（中国药典2000年版Ⅱ部附录Ⅹ G ）实验，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称定重量，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，计算减失重量。

    结果：以乙醇为溶剂时,分散片的脆碎度随黏合剂的浓度增加而减少，增加到15%时脆碎度符合《中国药典》规定；崩解时限随黏合剂的浓度增加而增加，到15%的浓度时崩解时限超过了3 min，不符合规定。以水为溶剂时,分散片的脆碎度随黏合剂的浓度增加而减少，增加到10%以上时脆碎度符合药典规定；崩解时限随黏合剂的浓度增加而增加，到15%的浓度时崩解时限超过了3 min，不符合规定。实验结果显示用乙醇作溶剂时黏合性能不如用水作黏合剂性能好，因此根据实验结果我们选择10%PVPK30水溶液为黏合剂，用量不超过6%。

　　2.2.2  压力及硬度的控制取药粉66 g，按照优选出来的处方、黏合剂及工艺，制备颗粒，压制成片，调整压片机使片剂的硬度逐渐增大，制备出5个硬度段的片子，并测定脆碎度、崩解时限及均匀性，结果绘制硬度与崩解时限关系图。结果见图3。

　　2.2.3  崩解剂的加入、颗粒粒度及水分的控制本品为分散片，需要快速崩解，对崩解剂需要内外加法，即处方量90%崩解剂内加，处方量10%的崩解剂外加，有利于片子的分散；压片前颗粒的粒度及水分有一定的控制，由于本品的特殊性（粉性太强），颗粒水分不宜太低，3%～5%即可；粒度以35目好。

　　2.3  中试放大实验按10倍处方量提取药材3批（040605，040606，040606），依法制备分散片，并测定各项指标。结果见表4。

　　3  讨论

　　3.1  在药剂学领域里，常用的崩解剂主要有：交联羧甲基纤维素钠（交联CMCNa）、交联淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素（L-HPC）、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP）、聚乙烯吡咯烷酮K30等；常用的抗湿物主要有硫酸钙、磷酸钙、微晶纤维素等；常用的黏合剂有PVPK30，PVPK60，PVPK90，水等。表4  三批中试制剂压片工艺参数（略）

　　3.2  分散片由于要达到特定的分散效果〔分散片2片，置100 ml水中震摇，在（20±1）℃水中，3 min应全部崩解并通过2号筛〕，其制备工艺通常很苛刻：一方面要好的分散均匀性，可能要求压片时的压力不能太大；另一方面也要达到一般片剂的要求（比如：硬度、脆碎度、外观，甚至要承受包衣的冲击力及经济核算），要求有一定的压力。因此在制备过程中可供选择的范围不大，要求准确可以控制的处方工艺过程。作者通过比较研究得出的处方和工艺系充分考虑了各种因素后的结果，制备出来的分散片分散均匀性、硬度、脆碎度、外观均比较好，可以适用于工业化大生产。

【参考文献】
  　　［1］国家药典委员会.中国药典，Ⅱ部［S］.北京：化学工业出版社，2000：附录XG.