用图像估算周期性血管外给药药物动力学参数

jz066520 · 发表于 2014-6-2 21:06:46

【摘要】  目的：直观、快捷地估算药物动力学参数的数值。方法：对周期性血管外给药二室模型的药时曲线与参数的几何关系做了探讨，在MATLAB的图形界面上，估算出了周期性血管外给药药物动力学参数的数值。结果：分别得到了坪浓度、维持剂量、周期性给药的次数、达坪分数、积累系数等参数的数值。结论：为药物动力学参数的估算提供了新的途径，该思路可拓广到同类问题的估算上。

【关键词】  周期性血管外给药; 药物动力学参数; 图像; 估算

利用数学模型确定药物动力学参数，需要做繁杂的数值计算，这对于基层医药科研人员来说是一个不小的障碍。本文在分析模型参数几何意义的基础上，借助MATLAB的作图功能，探求周期性血管外途径给药二室模型药物动力学参数的估算。

　　1 周期性血管外给药二室模型与药物动力学参数的几何关系

　　1.1 周期性血管外给药二室模型及其参数

　　周期性血管外n 次给药后，体内血药浓度C(n)1与时间t的二室模型为：C(n)1(t)=A11-e-n·α·τ1-e-α·τe-α·τ+A21-e-n·β·τ1-e-β·τe-β·τ-(A1+A2)　　1-e-n·Kα·τ1-e-Kα·τe-Kα·τ(1)模型(1)中的t 是从第n 次给药后开始计算的时间(0≤t≤τ)，其它各系数的含义见文献[1]。若让模型(1)中的n 趋向无穷，得到周期性血管外给药二室模型的坪浓度：Css(t)=A111-e-α·τe-α·τ+A211-e-β·τe-β·τ-(A1+A2)11-e-Kα·τe-Kα·τ(2)由模型(1)、(2)在一个周期τ内的平均值的比值得到达坪分数：fss(n)=1τ〖JF(D〗τ0C(n)1(t)dt〖JF)〗1τ〖JF(D〗τ0Css(t)dt〖JF)〗=A1α(1-e-n·α·τ)+A2β(1-e-n·β·τ)-+A2Ka(1-e-n·Ka·τ)A1α+A2β-A1+A2Ka(3)最低坪浓度Cmin 与第一次给药末端浓度C1(τ) 的比是积累系数：R=A11-e-α·τ+A21-e-β·τ-A1+A21-e-Kα·τ　　A1e-α·γ+A2e-β·τ-(A1+A2)e-Kα·τ(4)通常在已知周期性血管外给药二室模型的情况下，根据上述各式和牛顿迭代法可以计算出坪浓度、维持剂量、达坪状态时周期性给药的次数等药物动力学参数。

　　1.1 模型的曲线与药物动力学参数间的几何关联

　　由于模型的函数为初等函数，故模型对应的曲线是连续、渐进变化的，不会出现间断或剧烈波动的情况，从而为从图形中估算参数的数值提供了条件。下面的几个参数与模型的曲线有如下关联：① 坪浓度Css 是(1)的曲线稳定变化时一个周期内血药浓度与时间的对应关系。当给药次数n较大时，(1)的曲线在一个周期内所对应部分近似为坪浓度(2)的曲线。② 最低坪水平Cmin 是(1)的曲线在达坪状态一个周期内的最低点的纵坐标，即达坪状态下一个周期内的最小值。③ 最高坪水平Cmax 是(1)的曲线在达坪状态一个周期内的最高点的纵坐标，即达坪状态下一个周期内的最大值。④ 峰时Tm0 是(1)的曲线在达坪状态下一个周期内最高点与最低点的横坐标的差(0 ⑤ 当周期性给药剂量D0 一定时，改变给药周期τ，通过(1)的曲线得到周期变化后的最高或最低坪浓度。反之，若给定安全浓度、有效坪浓度，由(2)的曲线可以估算出符合条件的给药周期。⑥ 由(3)的曲线上点的纵横坐标可以获得达坪分数fss(n) 与周期性血管外给药次数n的对应关系，从而估算出期望血药浓度与周期性给药次数的数量对应。⑦ 积累系数R可由(1)的曲线在第一个周期末端的纵坐标与(1)的曲线在达坪状态一个周期内的最低点的纵坐标(即最低坪水平Cmin )的比值计算出来。　2 周期性血管外给药药物动力学参数的图形估算实例

　　口服四环素溶液500mg者进行血药浓度测定，10人平均血药浓度如下[1]：取样时间t(hour)1234681224浓度C(mg/ml).05504.78464.90764.46293.72492.50351.0096若给药周期为每日4次，由残数法得到 n次给药后药时模型为：C(n)1(t)=1.93051·1-e-0.21849·n·τ1-e-0.21849·τe-0.21849·τ+6.20837·1-e-0.07568·n·τ1-e-0.07568·τe-0.07568·τ-8.13888·1-e-0.668·n·τ1-e-0.668·τe-0.668·τ(4)在MATLAB下画出(4)和对应达坪分数fss(n) 的图像，如图1所示。图1 药时曲线，达坪分数周期性给药次数曲线由图1可见：① 第8次周期性给药后血药浓度近似处于达坪状态，之后每个给药周期内的图像即为坪浓度Css与给药时间的对应关系。② 最高坪水平Cmax=YA=1414(mg/ml) ，最低坪水平Cmin=YB=1135(mg/ml) ，峰时T0=xA-xB=1.97(h) 。③ 当给药次数为4或10时，达坪分数分别为给药fss(4)=YD=82.99% ，fss(10)=YE=98.89% 。④ 累积系数R=CminYC=11.354.315≈2.63036 。⑤ 当每日给药次数改变为3次或2次，即给药周期为8h或12h时，从图2中的F，G，H，L点的纵坐标能够得周期变化后的最高或最低坪浓度。图3是在峰时T0=1.97(h) ，周期性给药剂量D0不变的状况下，安全浓度Cmax 和有效浓度Cmin 与变量τ的曲线，其函数表达式为：Cmax=1.93051·1-e-0.21849·T01-e-0.21849·τ+6.20837·1-e-0.07568·T01-e-0.07568·τ　　-8.13888·1-e-0.668·T01-e-0.668·τ(5)Cmin=1.93051·11-e-0.21849·τ+6.20837·11-e-0.07568·τ-8.13888·11-e-0.668·τ(6)从图3可以看出，若要求安全浓度Cmax=13.11(mg/ml) ，则给药周期τ≥xM=6.559(h) ;若要求有效浓度Cmin=6(mg/ml) ，则给药周期τ≥xN=9.678(h) 。图2 8小时和12小时周期性给药的‘药时曲线’图3 安全浓度Cmax和有效浓度Cmin与变动周期τ的曲线

　　3 结语

　　本研究探讨了借助图像估算周期性血管外给药状态下的药物动力学参数，该方法有以下特点：① 由于MATLAB作图快捷、方便，使得药物动力学参数的估算简洁，高效，回避了繁难的数学计算。便于基层临床科研人员和医药院校师生借鉴与使用。② 鉴于MATLAB图形界面中，按钮Data Cursor仅能显示到点的坐标的百分位，故此，估算参数会有不超过百分之一的误差。不过通过图形界面的图形放大功能，能得到万分之一精度的估算值。③ 本问题的处理方式可拓广到其它给药方式药物动力学参数的估算上。

【参考文献】
  　1 刘昌孝,刘定运.药物动力学概论.北京：中国学术出版社，1984，157～169.

　　2 梁文权,方晓玲，等.生物药剂学与药物动力学.北京：人民卫生出版社，2004，214～219.

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